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热点:安全相关药物消耗模型的关键评估

在这个热门的观点中,哈塞尔格林和阿斯利康研发部的同事反思近年来困扰医药行业的严峻危机,增加的研发预算没有转化为新的有价值的产品。本文综述了临床前毒性预测和分析中涉及的方面和实用性。作者对药物化学中常用的指南/规则进行了检查,目的是减少毒性,想知道是否存在安全责任化合物和“干净”化合物之间的简单区别。竞猜最重要的是,它们反映了将这些指导方针应用于化合物进入临床阶段甚至进一步并成为批准药物的影响。

与安全相关的药物消耗建模的关键评估

与安全相关的药物消耗建模的关键评估
Daniel MuthasScott Boyer和Catrin Hasselgren
多伊:10.1039/c3md00072a

自由存取持续4周

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甲烷碳环,嘌呤和嘧啶受体的刚性核糖修饰

G蛋白偶联嘌呤和嘧啶受体配体中一种核糖修饰的甲烷碳环:合成方法含有核糖的腺苷受体(ARS)和嘌呤和嘧啶核苷酸的P2Y受体参与并调节全身的多种生理过程。已成为治疗多种慢性和急性疾病的重要药物靶点。

提高核苷和核苷酸衍生物选择性的一种方法是使核糖环更加坚硬。这是通过使用一种甲烷碳来实现的。(双环[3.1.0]己烷)环系统作为核糖的刚性替代物,维持一个北(N)或南(S)构象,保持或增强某些受体亚型的效力和/或选择性。

此评论来自迪利普K托什肯尼思雅各布森 美国糖尿病、消化和肾脏疾病研究所综述了近年来合成甲诺卡巴衍生物的方法的最新进展,并将其作为确定的药理学探针。

G蛋白偶联嘌呤和嘧啶受体配体中一种核糖修饰的甲烷碳环:合成方法
迪利普KTosh和Kenneth A.雅各布森
DOI10.1039/c2md20348k

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综述-异戊二烯转移酶抑制剂:治疗从癌症到寄生虫感染的人类疾病

法尼基转移酶抑制剂,如洛萘呋喃(如图所示)可能是治疗各种疾病的关键,从癌症到祖细胞。

在这篇评论中, 标记D。迪斯特法诺Joshua D.奥乔基来自明尼苏达大学探讨法尼基转移酶抑制剂(FTI)的研究进展。从专注于癌症治疗的最初研究到最近在治疗各种疾病中使用异戊二烯转移酶抑制剂,比如Progeria,寄生虫感染和丙型肝炎。

包括在本评论中:

  • 异戊二烯转移酶抑制剂的开发
  • 癌细胞中异戊二烯转移酶抑制剂
  • 哈钦森-吉尔福德综合征中的法尼基转移酶抑制剂
  • 法尼基转移酶抑制剂在寄生虫病中的应用
  • 丙氨酸转移酶抑制剂在肝炎中的作用
  • 其他使用异戊二烯转移酶抑制剂的潜在疗法

异戊二烯转移酶抑制剂:治疗从癌症到寄生虫感染的人类疾病
乔舒亚·D。Ochocki和Mark D。迪斯特法诺
医学博士。化学。共同体。
DOI:10.1039/c2md20299a

您也可能有兴趣阅读医学化学通讯2012年的评论(二)我们已经把它们集中在一个地方供您轻松浏览。为什么不看看?
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稳定G蛋白偶联受体在结构药物设计中的应用——以腺苷A2A受体为例

Medchemcomm的评论新人才主题问题涵盖了稳定G蛋白偶联受体(gpcrs)结构药物设计的第一个成功例子,专注于使用Star®技术开发治疗帕金森病的临床前候选者。

稳定G蛋白偶联受体在结构药物设计中的应用——以腺苷A为例2A受体
史蒂芬·P·P安德鲁斯和本杰明·泰汉
doi:10.1039/c2md20164j

史蒂芬·P·PHeptares Therapeutics Limited的Andrews和Benjamin Tehan回顾了star®蛋白在发现和开发腺苷A新配体中的作用。2A受体(A)2AR)。

star®蛋白质是gpcrs,其有少量的点突变引入热稳定性。这些蛋白质在洗涤剂胶束中是稳定的,是用于X射线结晶学的合适试剂,生物物理筛选
技术和片段筛选。这些特性使配体-受体复合物的生物物理筛选技术得以应用,并促进了它们的结晶。这使得基于GPCR的真正结构药物设计首次得以实现。

本综述分为两个主要部分:

1)稳定GPCRS的应用
–描述生成star®蛋白质的热稳定化过程,使用A2AR作为一个例子,考虑这对受体构象的影响。

2)基于结构的Stars®药物设计
–讨论审查第一部分所涵盖的技术应用如何帮助通过实验性同源模型的虚拟筛选确定的HIT A2AR拮抗剂的优化。

请阅读此处的完整评论…

从我们的网站上找到更多的文章新的人才主题问题…

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EMAC——评价大环化效率的比较指标

需要新的药物设计策略,以提供具有“小分子特性”但也具有以类似于当前基于蛋白质的疗法的方式破坏大蛋白表面之间相互作用的能力的药剂。

基于大循环的药物设计代表了一种新的、引人注目的战略,可以满足这一需求;然而,典型的高稀释度大环化条件是低效的,并且在制药环境中从成本上不可行,能力和绿色化学观点。竞猜

在这篇评论中 杰姆斯C柯林斯基思詹姆斯斯克里普斯研究所的S批判性地分析了过去三年发表的大环化反应。基于此分析,以及大环化的第一手经验,柯林斯和詹姆斯提出了一个大环化效率指数,EMAC,作为确定大环化反应真实效率的手段。

Emac同时考虑了反应收率和浓度,柯林斯和詹姆斯州立大学研究了决定在药物发现背景下使用给定反应的实用性的关键因素。换言之,反应的EMAC表明,在保持资源效率的同时,能够在足够大的范围内进行反应的可能性。

该指数还可以对大量文献中的大环化反应进行比较,并确定那些能够提供高产率和高实用性的强大组合的反应。柯林斯和詹姆斯希望那些积极参与大环化社区的人能够计算出他们的反应,并在他们的出版物中报告。允许综合团体将反应放在他们在审查中概述的框架内。

了解更多有关此索引的信息下载评论今天。

EMAC——评价大环化效率的比较指标
杰姆斯C柯林斯和基思·詹姆斯
多伊:10.1039/c2md20176c
从集合中:小分子和生物制品之间的空间

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作为抗癌剂的二芳基醚衍生物——综述

这篇评论文章佛罗伦萨贝多斯贝尔瓦尔大学的同事保罗·萨巴蒂尔研究了二芳基醚作为设计新型抗癌药物的一个有前途的框架的可能性。

贝多斯贝尔瓦尔.检查在天然产物中发现的二芳基醚支架,相关的类似物和创新分子。本次考试包括:

–一看包含合成,
–结构–活动关系(SARS)
–生物作用研究,也就是在抗癌活动的背景下。

贝多斯贝尔瓦尔.本文旨在说明二芳基醚支架是一种非常有价值的抗癌药物结构。

对二芳基醚作为抗癌剂感到好奇吗?阅读全面审查今天。

作为抗癌剂的二芳基醚衍生物——综述
佛罗伦萨·贝多斯·贝尔瓦尔,Anne Rouch科琳娜·瓦努奇·巴库和米歇尔·巴尔塔斯
DOI10.1039/c2md20199b

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了解聚酮生物合成的立体化学竞猜

复合聚酮类化合物是一类药物上重要的天然产物化合物,具有复杂的立体化学。竞猜在聚酮生物合成过程中,通过控制取代基方向的酮合酶来建立。

未来的挑战之一是模块化聚酮合成酶的可靠工程,以生产新药开发聚酮。

在这篇评论中,郑建亭阿德里安·基廷·克莱综述了近年来从生化角度认识模块化聚酮合酶中酮合酶的立体控制的最新进展,工程和结构研究,提供关于酮合酶立体控制机制的关键观点。这一及时的审查涵盖了围绕其选择性的一些突出问题,活动,以及工程潜力。

好奇吗?为什么不现在读:

I型聚酮合酶-酮合酶的研究现状
郑建婷和艾德里安。基廷格粘土
医学博士。化学。共同体。,2012,预付款
doi:10.1039/c2md20191g,评论文章
从收集新人才

此评论是医学化学通讯新人才主题问题

从最广泛的意义上强调药物化学研究,并展示明天在竞猜该领域的领导者正在进行的研究的力量:查看收藏增长

对…感兴趣生物合成的结构方面是吗?

为什么不看我们的姐妹日记?天然产品报告主题问题关于这个话题。
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非ATP位点激酶抑制剂的发现方法——Lori Krim Gavrin综述

激酶研究目前存在的主要挑战,如能够在大量结构相似的家庭成员之间实现选择性,都处理相同的底物。除了需要这种选择性外,ATP位点抑制剂也必须与激酶催化中心紧密结合,以克服细胞内ATP的高生理浓度。而且,已经发现了许多具有竞争力的ATP支架,新型ATP位点抑制剂的开发越来越困难。

为了克服这些挑战,开发出在激酶之间具有更好选择性的化合物,人们对在ATP站点外结合的抑制剂非常感兴趣。在这篇评论中洛里·克里姆·加夫林Eddine Saiah辉瑞公司,强调最常用的方法来发现III型(仅在靠近ATP位点的口袋里结合的小分子抑制剂)和IV激酶抑制剂(那些在远离ATP结合口袋的地方结合的抑制剂)。审查中包括以下方面的讨论:

-筛选识别非ATP位点激酶结合物
-确定非ATP位点激酶结合物的计算方法
-小分子自旋标记探针鉴别非ATP位点激酶结合物

此评论是医学化学通讯新人才专题;阅读全文并参观医学化学通讯网页此收藏中的其他文章.

非ATP位点激酶抑制剂的发现方法
Lori Krim Gavrin和Eddine Saiah
DOI:10.1039/c2md20180a

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综述:倍半萜内酯类天然产物的氨基衍生物作为前药

由于α-亚甲基-γ-内酯基序的存在,倍半萜内酯类天然产物显示出多种生物活性。的限制之一是α-亚甲基-γ-内酯基序的固有反应性,它代表一种与硫醇亲核细胞和铅反应的亲电迈克尔受体。s对不想要的和有毒的副作用

本次审查戴维A科尔比 .提供了一个有趣的综述,介绍了一种新的前药方法,该方法已被开发出来,以克服这些问题,即在α-亚甲基-γ-内酯中添加胺,以掩盖这一组的亲核细胞并增加溶解性。

包括对倍半萜内酯氨基衍生物的药物化学的简要描述,竞猜从合成的早期发展,在医学化学中的应用,竞猜向临床候选人转移。

有关这个prodrug方法的完整图片,请按照下面的链接立即下载评论…

倍半萜内酯类天然产物的氨基衍生物
杰姆斯河Woods华平莫安得烈A比伯里奇,Tanja Alavanja和David A.科尔比
DOI:10.1039/c2md20172k

作为MedChemComm新的人才问题;查看此问题的扩展文章集酒店雇员和饭馆雇员
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多组分反应在药物化学中的应用竞猜

多组分反应(MCR)被定义为一个一锅法过程,该过程涉及至少三个组分的反应,以形成一个单一的产物,该产物保留了来自起始材料的大部分原子。

这些反应是原子经济的,步进效率,由于它们的灵活性,在医学化学的许多领域都有应用,竞猜比如癌症治疗和传染病,MCR是药物发现和开发的有力工具。这些领域的应用相当广泛,从最初的铅结构识别到大型类似物库的生成。

在这篇评论中,罗马诺诉。A.Orru和阿姆斯特丹大学的同事强调了多组分反应在药物化学中的最新应用(2005年至今)。竞猜通过治疗领域讨论这些应用。

阅读完整的评论…在这里

多组分反应在药物化学中的应用竞猜
Paul SlobbeEelco Ruijter和Romano V.A.奥鲁

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